强效和耐药基因屏障:避免耐药的成功方法

2008-05-14    39健康网社区    张兆亮

核心提示:上海瑞金医院张欣欣教授在在第二届聚焦乙肝论坛会议中指出,目前在几种核苷类似物中,恩替卡韦的耐药发生率最低,其原因值得分析总结。

  我们知道,HBV复制速度极高,每天可产生1000亿个病毒颗粒,再加上HBV 聚合酶保真度低,缺乏校对机制,每复制1万个碱基对就产生1个错误,因此每天每个基因组上任何一个碱基位点都有产生突变的可能。

  预防病毒耐药的主要因素

  一是效能,即病毒复制被抑制到一定程度使新的突变无法产生。病毒在复制过程中,出现病毒突变株,其中一些耐药株在抗病毒药物的选择压力下被选择出来(图1)。当病毒抑制完全时,不但药物敏感株被最大程度地抑制,病毒突变株产生的可能性也很小,因此耐药株被选择出来的可能性最低;当抑制病毒不完全时,病毒还在复制使耐药突变的可能性增加。

  非头对头研究对比显示,采用恩替卡韦、拉米夫定、干扰素以及阿德福韦治疗HBeAg阳性患者1年,恩替卡韦的抗病毒作用最强,HBV DNA降幅最大。

  二是基因屏障,指乙肝病毒对某种抗病毒药物产生耐药的难易程度,主要包括几个方面:①药物动力学屏障,即药物到达靶器官的浓度与抑制病毒所需浓度的比值,比值越高,抗病毒效能越强。②发生耐药需要的基因位点数,即需要的位点越多,发生耐药的可能性越低。如病毒只需要1个位点突变就可发生对拉米夫定、阿德福韦或替比夫定耐药,而发生恩替卡韦耐药病毒反弹则需要3个位点突变。③突变病毒株的生存能力,即生存能力越弱,发生耐药的可能性越小。研究表明,耐药置换经常会使病毒复制率降低,而且发生恩替卡韦耐药置换的病毒株的生存能力比拉米夫定耐药病毒株弱(图2)。

  总的来看,拉米夫定对病毒有相对较低的基因屏障,耐药频发;阿德福韦基因屏障相对较低,但抑制病毒的能力较弱,也延缓了阿德福韦耐药病毒的出现;恩替卡韦有强效的抗病毒能力和较高的基因屏障,所以对耐药有较高的抵抗。拉米夫定耐药病毒株对恩替卡韦表型敏感性下降8倍,达到因恩替卡韦耐药而产生病毒学突破(>70倍)需要3个位点置换,其中包括2个拉米夫定耐药位点置换; 拉米夫定治疗既选择出拉米夫定耐药突变也可选择出恩替卡韦耐药突变,此外恩替卡韦和阿德福韦无交叉耐药。

  在恩替卡韦治疗慢性乙肝的Ⅲ期临床研究中,对恩替卡韦治疗人群进行了全面的耐药监测。治疗中所有48、96、144、192周检测时HBV DNA>300 copies/ml和所有发生病毒学突破(HBV DNA 从治疗最低值上升≥1 log)的血清样本,和其相应基线样本进行成对HBV耐药分析。从研究的第2年起,进入耐药分析的人群是主要为病毒学应答或无应答的患者。恩替卡韦的耐药分析是在最易发生耐药的人群中进行检测的,其得出耐药发生率高于包括完全应答患者的ITT人群中得出的耐药发生率。结果显示,治疗核苷初治患者,恩替卡韦4年累积基因型耐药率为1.2%,因耐药而发生的病毒学突破4年累积发生率为0.8%。

  小结

  ● 目前各种抗HBV的核苷(酸)类似物中,就抑制病毒复制能力而言,恩替卡韦>拉米夫定>阿德福韦。

  ● 就耐药基因屏障而言,恩替卡韦>阿德福韦>拉米夫定。

  ● 恩替卡韦同时拥有强效抑制病毒作用和高耐药基因屏障,后两者是避免耐药的成功方法之一。

  作者简介:

  张欣欣,女,1963年出生,1987年毕业于上海第二医科大学医学系1994年获法国里昂第一大学医学病毒学硕士,2002年获中国科学院上海细胞生化研究所分子生物学专业博士学位。主要从事传染病的临床及科研工作,特别是病毒性肝炎的诊断、治疗、预防及发病机制的研究。现任上海市瑞金医院感染科教授、主任医师、博士生和硕士生导师、科副主任、感染病与寄生虫教研室副主任;中华医学会热带病与寄生虫病分会常务委员,中华医学会上海肝病分会委员,国际法语地区热带病研究院理事会理事,法国科学院中法基金会博士后俱乐部主席,《中华检验医学杂志》、《肝脏》等杂志编委。

(责任编辑:张兆亮)

转移因子胶囊

用于治疗病毒性感染和自身免疫性...[详细]

¥54.5购药

向我提问
返回上海首页 我来评两句

我来评论

已有0人参与 点击查看
注册
欢迎你,jessfgs [个人中心] [咨询医生] 退出

    39健康网 - 中国优质医疗保健信息与在线健康服务平台 Copyright © 2000-2019 未经授权请勿转载 | 联系我们