恩替耐药实现强效抗病毒

2008-05-14    39健康网社区    张兆亮

核心提示:2007年7月5日-8日,中华医学会第十三次全国病毒性肝炎及肝病学术会议在上海光大会展中心国际大酒店隆重召开。在此期间举办的施贵宝公司卫星会上,来自香港大学的黎青龙教授报告了恩替卡韦(ETV)的临床抗乙肝治疗研究进展及其耐药性特点,同时对几种临床批准使用的抗乙肝药物进行了基于非头对头临床研究证据的比较。

  ETV以其对乙肝病毒(HBV)快速强效的抑制作用和目前核苷类似物中最低的耐药发生率得到了与会医生的认可,专家们认为根据临床患者的具体情况,恩替卡韦是乙肝抗病毒治疗中的一个理想选择。
  
  慢性乙肝的理想治疗
  
  黎教授认为,慢性乙肝患者药物治疗的理想标准是持久强效地抑制HBV复制,使病毒载量尽可能地达到最低,从长期来看能够有效减少或逆转纤维化、防止或延缓肝硬化并发症和肝细胞癌的发生。此外希望用药期间没有或极少不良反应、没有或低耐药发生、价格可以为患者所承受。仅有HBeAg血清学转换并不是一个足够的治疗终点,如果HBV DNA没有达到足够低的水平[目前最灵敏的检测法(Roche Taqman PCR法不能检测)],出现HBeAg血清学转换后疾病进展和并发症仍会发生。因此,乙肝的长期治疗通过抗病毒能力强、耐药发生率低的药物才能够实现。
  
  目前已批准用于治疗慢性乙肝的药物包括干扰素α、拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)等。
  
  干扰素是治疗乙肝的一线药物,其疗效确切,不会产生耐药株。但是其缺点也很明显,如需要注射使用、价格昂贵,不良反应如疼痛、乏力、脱发等也很常见。
  
  LVD是最早发现的核苷类抗HBV药物,起效快,效果显著,应用广泛,但其耐药发生率也很高,高病毒变异率限制了LVD的长期使用。ADV起效时间慢,抗病毒效果弱于LVD,但其可用于LVD耐药的病毒株,ADV对初治患者耐药发生较慢,但随着时间的延长,耐药患者的比例会迅速升高,另外还会引起肾功能损害的不良反应。LdT是最新上市的核苷类抗HBV新药,2年试验的结果显示其抗病毒效力和耐药性方面也都优于LVD。
  
  ETV被称为抗病毒药物中涌现出的一匹黑马,它是一种环戊基鸟苷类似物,作用于包括启动(起始部位)、依赖DNA的合成、逆转录等HBV多聚酶功能的全部三个步骤,强效选择性地抑制HBV复制,抑制病毒速度快、能够显著改善肝脏组织学评分,尤为重要的是其耐药发生率是目前市场上所有抗HBV核苷类药物中最低的。
  
  4年试验证实ETV的临床疗效
  
  ETV全球Ⅲ期注册性临床研究分别入选了采用核苷类药物初治的HBeAg(+)(022研究,709例)、核苷初治HBeAg(-)(027研究,638例)及LVD治疗失败的HBeAg(+)(026研究,286例)受试者共计1633例。所有受试者均经肝活检证实患慢性乙肝,以LVD做为阳性对照药,分别用LVD 100 mg或ETV 0.5 mg(LVD失效患者应用ETV 1.0 mg)治疗,治疗48周后再次进行肝活检,52周时根据受试者应答情况重新确定其治疗方案。
  
  研究结果表明,在治疗48周和96周时,无论LVD治疗失效还是核苷初治受试者,采用ETV治疗达到HBV DNA<300 copies/ml的受试者比例均显著高于接受LVD治疗的受试者(P值均<0.0001);治疗48周和96周时的ALT复常比例也显著高于LVD阳性对照组(核苷初治P<0.05,LVD失效P<0.0001)。此外,LVD失效HBeAg(+)受试者采用ETV治疗96周时HBeAg血清学转换患者比例也显著高于LVD对照组(P=0.001)。
  
  研究人员对核苷初治HBeAg(+)受试者进行了ETV连续治疗3年的队列研究,从Ⅲ期临床研究中最初接受ETV治疗的354例受试者中,筛选出持续进行2年治疗、治疗96周为部分应答(PCR法检测HBV DNA为700000 copies/ml且e抗原没有消失)、治疗144周时有PCR法检测HBV DNA值的受试者119例。
  
  结果显示,HBV DNA<300 copies/ml的受试者、ALT复常及HBeAg消失和发生血清学转换的比例均逐年增加, 144周时累计确认的上述指标分别为82%、90%、49%和39%。ETV治疗3年队列的研究结果证实了ETV长期治疗能够获得持续的临床益处。
  
  ETV的低耐药特点
  
  研究表明,在LVD耐药株的表型分析中观察到其对ETV敏感性有8倍下降,而达到因ETV耐药导致病毒学反弹的敏感度下降水平(>70倍)需要 ≥3个位点发生置换,即同时有LVD耐药位点M204V、L180M变异加上ETV耐药位点T184、S202或M250中至少一个位点变异。因此,ETV耐药置换仅出现在含有LVD耐药置换的病毒株中,LVD治疗既能选择出LVD耐药突变,也能选择出ETV耐药突变。
  
  对耐药监测人群中有PCR检测值的受试者进行3年治疗累积评估,94%核苷初治受试者采用ETV治疗后HBV DNA水平能够达到PCR不可检测,对于LVD失效受试者也有40%能够达到。然而,LVD失效的受试者中,ETV基因型耐药的累积发生率呈逐年升高趋势,自第1年的6%升高到第4年的43%。因此,ETV可能是核苷初治患者的最佳选择,但不是LVD耐药患者的优选。
  
  在核苷初治受试者中,ETV治疗4年共有3例受试者出现基因型耐药。第1例HBeAg(-)受试者基线时就存在LVD耐药变异(L180M+M204V),治疗过程中接着出现ETV耐药突变S202G,最后对ETV敏感性下降273倍且48周时出现病毒学反弹;第2例为HBeAg(+)受试者,其在基线时没有发生置换,但在治疗139周时同时出现L180M、M204V&S202G位点置换,148周时出现T184I位点置换且发生病毒学反弹,此例受试者有可能是在ETV治疗前就存在耐药突变但是由于检测的敏感度而未能检测出;第3例为核苷初治HBeAg(+)受试者,确定发生了LVDr及ETVr置换,在84周时同时出现L180M、M204V(LVDr)和

(责任编辑:张兆亮)

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