慢乙肝核苷(酸)初治患者口服抗病毒药物相对疗效交叉研究分析显示,抗病毒疗效:恩替卡韦优于拉米夫定和阿德福韦
背 景
2005年以前,根据安慰剂对照试验结果,拉米夫定(LVD)和阿德福韦(ADV)是仅被批准用于治疗慢性HBV感染的两种口服核苷类似物。恩替卡韦(ETV)是一种新型强效、选择性抑制乙肝病毒复制的鸟嘌呤核苷类似物。Ⅲ期临床试验结果显示,ETV疗效优于LVD,基于以上结果,ETV于2005年初被美国FDA批准用于治疗HBV感染。然而到目前为止,尚无上述3种药物之间的头对头比较研究。
研究目的、材料和方法
美国Dienstag等进行了一项前瞻性交叉研究,旨在评价ETV、LVD和ADV三种药物的相对疗效。2004年5月,研究者开始筛选符合该项分析研究的文献资料,资料主要检索自MEDLINE、EMBASE、国际药物摘要(IPA)等。此外,研究者还就1999-2004年间在美国肝病研究学会(AASLD)、欧洲肝脏研究学会(EASL)及亚太肝病研究学会(APASL)年会上发表的相关文章摘要进行搜索。
符合入选标准的研究为前瞻、对照、随机临床试验和前瞻性病历分析。符合入选条件患者的基线特征为:成年慢性HBV感染者和(或)HBsAg持续阳性至少24周,HBV DNA可检测,血清ALT水平是正常上限(ULN)的1~10倍以及代偿性肝病。研究必须纳入的是成年核苷(酸)初治患者,他们分别接受ETV 0.5 mg/d、ADV 10 mg/d或者LVD 100 mg/d。此外,发表的研究结果中必须包含下列疗效终点之一。患者被分为HBeAg(+)和HBeAg(-)两个亚组。
疗效终点为接受抗病毒治疗1年时的组织学改善、炎症坏死等级评估(RA-N)、纤维化等级评估(RA-F)、自基线时HBV DNA水平的变化幅度(PCR检测)、HBV DNA<检测下限值(LOQ)的患者比例、ALT复常比例和HBeAg(+)血清学转换的情况。
组织学改善通常定义为从基线起患者的Knodell炎症坏死评分下降≥2分,并且肝脏纤维化程度未加重(自基线起Knodell纤维化评分增加≥1分)。
根据Fixed-Effect模型从不同的研究结果汇总出对3种药物的疗效评价。对于每个研究终点,在HBeAg(+)和HBeAg(-)两个亚组中,根据Student’s t检验来确定3种药物疗效的相对排名顺序。
研究结果
文献搜索找到了614份学术文章和数据资料,随后研究者根据纳入和排除标准保留了可供该分析研究使用的26篇文章,其中18篇是关于HBeAg(+),8篇是关于HBeAg(-)患者的文章。此外,该分析使用的资料还包括了28项临床研究,其中包括两项恩替卡韦Ⅲ期注册临床试验:ETV 022研究和ETV-027研究。28项研究中19项是关于HBeAg(+),9项是关于HBeAg(-)患者的。
患者的基线特征
对于HBeAg(+)患者,ETV、LVD和ADV三组患者在不同研究中的基线人群特征始终保持一致。在LVD研究中有关患者基线时Knodell炎症坏死评分与纤维化评分很少有所报告,而在关于ETV和ADV的研究中,患者基线时的评分变动范围基本一致。ETV研究中,LVD组患者的基线HBV DNA水平略低于LVD的其他研究,而在ADV研究中患者的基线HBV DNA水平与LVD研究基本一致。在大多数研究中,超过90%患者的基线ALT升高,但半数以上的患者(主要来自亚洲的研究)基线ALT正常。
已发表研究中HBeAg(-)患者的基线特征与ETV研究中的患者一致。ADV研究中的亚洲患者比例略低于ETV研究。HBeAg(+)或HBeAg(-)患者在接受核苷(酸)类似物治疗前很少有人接受LVD治疗(所有研究中都<10%),但接受α-干扰素治疗患者的比例变化范围很大(0~100%)。
试验结果
HBeAg(+)患者
治疗1年时,接受ETV治疗患者的组织学改善率显著高于LVD和ADV治疗组患者,分别为64%、55%和53%(P<0.05),并且这3种药物的组织学改善率均比安慰剂组高(25%,P<0.0001)。
对炎症坏死的改善情况,ETV组的排名超过ADV组,有效率分别为84%和71%(P<0.01),而LVD的有效率界于两者之间,为79%,3种药物的有效率均显著高于安慰剂组(35%,P<0.0001)。纤维化改善的有效率ETV组(55%)和LVD组(56%)高于ADV组(41%),P<0.01。同样3种药物改善纤维化的有效率均优于安慰剂。
ETV组降低HBV DNA的平均幅度较LVD组(-6.98 对-5.46 log copies/ml,P<0.0001)和ADV组(-6.98对-3.60 log copies/ml,P<0.0001)显著增加。
ALT复常比例以ETV组最高,达67%,LDV组为59%(P<0.05),ADV组为48%(P<0.0001)。
最后,HBeAg的血清学转换率结果提示,ETV组仍占显著优势,与ADV组(12%)相比,ETV的血清学转换率为21%,P<0.01;而LDV组的血清学转换率高于ADV组,分别为18%和12%,P<0.05;但ETV组与LDV之间无显著差异。
HBeAg(-)患者
治疗1年时,ETV组患者的组织学改善率显著高于LVD(64%对56%,P<0.05),但与ADV治疗组的63%相当。
ETV(88%、71%)、LVD(85%、68%)、ADV(80%、73%)三组的炎症坏死和纤维化改善率相似。
在降低HBV DNA平均幅度方面,ETV组优于LVD组(-5.20 对-4.66 log copies/ml,P<0.0005)和ADV组(-5.20 对-3.91 log copies/ml,P<0.0001)。同样,在达到HBV DNA ALT复常的患者比例ETV组高于LDV组(76%对69%P<0.05),但与ADV组相当(72%)。 无论是在HBeAg(+)/(-)患者中,这3种药物在上述各指标方面均显著优于安慰剂组(表1)。 讨 论 LVD和ADV都是基于安慰剂对照试验被获准用于慢性乙肝治疗的,而ETV却是基于阳性药物对照临床试验(LVD作为对照药物)获得FDA批准的。这些试验一致证明,在核苷(酸)初治及对LVD耐药的患者中,ETV在各个研究终点方面均优于LVD。 如果缺乏直接对比的临床证据,对于评估来自不同时间、不同人群的研究结果而言,基于文献回顾进行的交叉研究比较是一种有价值的评价工具。 （责任编辑：张兆亮）
